Basada en la galardonada novela de fantasía del mismo nombre escrita por el autor Neil Gaiman, esta serie cuenta la historia de un misterioso expresidiario llamado Shadow Moon. Este hombre es liberado de prisión unos días antes de cumplir una sentencia de tres años por asaltar un banco. Shadow Moon, que espera con ansias reencontrarse con su amada esposa Laura, ve sus ilusiones aplastadas al enterarse de que esta ha muerto en un accidente de carretera.

Tras salir de la cárcel, Shadow Moon se encuentra con un enigmático hombre que responde al nombre de ‘Sr. Wednesday’ y que parece saber más de lo que aparenta sobre su pasado. Después de proponerle que trabaje para él, juntos inician un viaje a través de los Estados Unidos en el que se encuentran con viejos dioses de numerosas mitologías que habitan sobre la Tierra, así como también con nuevos ídolos y figuras de culto contemporáneo (dinero, televisión, Internet…), pasando por un sinfín de elementos pertenecientes al folklore americano. Es en este viaje donde Shadow Moon se dará cuenta de que un enfrentamiento entre los nuevos y viejos dioses es inevitable.